Introduction draft
authorFabio Zanini <fabio.zanini@tuebingen.mpg.de>
Thu, 29 Nov 2012 02:36:45 +0000 (18:36 -0800)
committerFabio Zanini <fabio.zanini@tuebingen.mpg.de>
Thu, 29 Nov 2012 02:36:45 +0000 (18:36 -0800)
bib.bib
figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf [new file with mode: 0644]
synmut.aux
synmut.bbl
synmut.blg
synmut.fdb_latexmk
synmut.fls
synmut.log
synmut.pdf
synmut.tex

diff --git a/bib.bib b/bib.bib
index 23991bd..19abc26 100644 (file)
--- a/bib.bib
+++ b/bib.bib
@@ -1,4 +1,103 @@
 
+@article{batorsky_estimate_2011,
+       title = {Estimate of effective recombination rate and average selection coefficient for {HIV} in chronic infection.},
+       volume = {108},
+       url = {http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3078368&tool=pmcentrez&rendertype=abstract},
+       doi = {10.1073/pnas.1102036108},
+       abstract = {{HIV} adaptation to a host in chronic infection is simulated by means of a Monte-Carlo algorithm that includes the evolutionary factors of mutation, positive selection with varying strength among sites, random genetic drift, linkage, and recombination. By comparing two sensitive measures of linkage disequilibrium {(LD)} and the number of diverse sites measured in simulation to patient data from one-time samples of pol gene obtained by single-genome sequencing from representative untreated patients, we estimate the effective recombination rate and the average selection coefficient to be on the order of 1\% per genome per generation (10(-5) per base per generation) and 0.5\%, respectively. The adaptation rate is twofold higher and fourfold lower than predicted in the absence of recombination and in the limit of very frequent recombination, respectively. The level of {LD} and the number of diverse sites observed in data also range between the values predicted in simulation for these two limiting cases. These results demonstrate the critical importance of finite population size, linkage, and recombination in {HIV} evolution.},
+       number = {14},
+       journal = {Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America},
+       author = {Batorsky, Rebecca and Kearney, Mary F and Palmer, Sarah E and Maldarelli, Frank and Rouzine, Igor M and Coffin, John M},
+       month = apr,
+       year = {2011},
+       pages = {5661--6},
+       file = {Batorsky et al_2011_Estimate of effective recombination rate and average selection coefficient for.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/H3TUFTGA/Batorsky et al_2011_Estimate of effective recombination rate and average selection coefficient for.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{bunnik_autologous_2008,
+       title = {Autologous neutralizing humoral immunity and evolution of the viral envelope in the course of subtype B human immunodeficiency virus type 1 infection},
+       volume = {82},
+       issn = {3120566829},
+       url = {http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/82/16/7932},
+       doi = {10.1128/JVI.00757-08},
+       number = {16},
+       journal = {Journal of virology},
+       author = {Bunnik, {E.M.} and Pisas, Linaida and Van Nuenen, {A.C.} and Schuitemaker, Hanneke},
+       year = {2008},
+       pages = {7932},
+       file = {Bunnik et al_2008_Autologous neutralizing humoral immunity and evolution of the viral envelope in.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/PU4HN6FE/Bunnik et al_2008_Autologous neutralizing humoral immunity and evolution of the viral envelope in.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{liu_selection_2006,
+       title = {Selection on the human immunodeficiency virus type 1 proteome following primary infection},
+       volume = {80},
+       url = {http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/80/19/9519},
+       doi = {10.1128/JVI.00575-06},
+       number = {19},
+       journal = {Journal of virology},
+       author = {Liu, Yi and {McNevin}, J. and Cao, Jianhong and Zhao, Hong and Genowati, Indira and Wong, Kim and {McLaughlin}, S. and {McSweyn}, {M.D.} and Diem, Kurt and Stevens, {C.E.} and others},
+       year = {2006},
+       keywords = {Amino Acid Sequence, {CD8-Positive} T-Lymphocytes, {CD8-Positive} T-Lymphocytes: chemistry, {CD8-Positive} T-Lymphocytes: immunology, Epitopes, Epitopes: chemistry, Epitopes: immunology, {HIV-1}, {HIV-1:} physiology, {HIV} Infections, {HIV} Infections: genetics, {HIV} Infections: immunology, {HIV} Infections: metabolism, {HIV} Infections: virology, Humans, Molecular Sequence Data, Mutation, Mutation: genetics, Proteome, Proteome: chemistry, Proteome: genetics, Proteome: immunology, Proteome: metabolism, Selection, Genetic, Time Factors},
+       pages = {9519},
+       file = {Liu et al_2006_Selection on the human immunodeficiency virus type 1 proteome following primary.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/NIG5HMZ6/Liu et al_2006_Selection on the human immunodeficiency virus type 1 proteome following primary.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{wilkinson_high-throughput_2008,
+       title = {High-Throughput {SHAPE} Analysis Reveals Structures in {HIV-1} Genomic {RNA} Strongly Conserved across Distinct Biological States},
+       volume = {6},
+       url = {http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0060096},
+       doi = {10.1371/journal.pbio.0060096},
+       abstract = {Development of novel, quantitative, high-throughput {RNA} structure analysis tools allows the outline of structure-function relationships for the first 10\% of an {HIV} genome, discovery of structural differences between regulatory and coding regions, and analysis of protein-{RNA} interactions inside authentic virions.},
+       number = {4},
+       urldate = {2012-07-03},
+       journal = {{PLoS} Biol},
+       author = {Wilkinson, Kevin A and Gorelick, Robert J and Vasa, Suzy M and Guex, Nicolas and Rein, Alan and Mathews, David H and Giddings, Morgan C and Weeks, Kevin M},
+       month = apr,
+       year = {2008},
+       pages = {e96},
+       file = {PLoS Full Text PDF:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/ADZTPT97/Wilkinson et al. - 2008 - High-Throughput SHAPE Analysis Reveals Structures .pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{neher_recombination_2010,
+       title = {Recombination rate and selection strength in {HIV} intra-patient evolution},
+       volume = {6},
+       url = {http://dx.plos.org/10.1371/journal.pcbi.1000660},
+       doi = {10.1371/journal.pcbi.1000660},
+       abstract = {The evolutionary dynamics of {HIV} during the chronic phase of infection is driven by the host immune response and by selective pressures exerted through drug treatment. To understand and model the evolution of {HIV} quantitatively, the parameters governing genetic diversification and the strength of selection need to be known. While mutation rates can be measured in single replication cycles, the relevant effective recombination rate depends on the probability of coinfection of a cell with more than one virus and can only be inferred from population data. However, most population genetic estimators for recombination rates assume absence of selection and are hence of limited applicability to {HIV}, since positive and purifying selection are important in {HIV} evolution. Yet, little is known about the distribution of selection differentials between individual viruses and the impact of single polymorphisms on viral fitness. Here, we estimate the rate of recombination and the distribution of selection coefficients from time series sequence data tracking the evolution of {HIV} within single patients. By examining temporal changes in the genetic composition of the population, we estimate the effective recombination to be rho = 1.4+/-0.6 x 10(-5) recombinations per site and generation. Furthermore, we provide evidence that the selection coefficients of at least 15\% of the observed non-synonymous polymorphisms exceed 0.8\% per generation. These results provide a basis for a more detailed understanding of the evolution of {HIV.} A particularly interesting case is evolution in response to drug treatment, where recombination can facilitate the rapid acquisition of multiple resistance mutations. With the methods developed here, more precise and more detailed studies will be possible as soon as data with higher time resolution and greater sample sizes are available.},
+       number = {1},
+       journal = {{PLoS} Comput Biol},
+       author = {Neher, {R.A.} and Leitner, Thomas},
+       month = jan,
+       year = {2010},
+       keywords = {Algorithms, Cluster Analysis, Computational Biology, Computational Biology: methods, Evolution, genetic, Genetic: physiology, {HIV}, {HIV:} genetics, {HIV} Infections, {HIV} Infections: genetics, Host-Pathogen Interactions, Host-Pathogen Interactions: genetics, Molecular, Mutation, Recombination, Selection},
+       pages = {e1000660},
+       file = {Neher_Leitner_2010_Recombination rate and selection strength in HIV intra-patient evolution.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/VBB3QFKT/Neher_Leitner_2010_Recombination rate and selection strength in HIV intra-patient evolution.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{neher_genetic_2011,
+       title = {Genetic Draft and Quasi-Neutrality in Large Facultatively Sexual Populations},
+       volume = {188},
+       url = {http://www.genetics.org/content/188/4/975.short},
+       number = {4},
+       journal = {Genetics},
+       author = {Neher, Richard A and Shraiman, Boris},
+       year = {2011},
+       pages = {975--996},
+       file = {Neher_Shraiman_2011_Genetic Draft and Quasi-Neutrality in Large Facultatively Sexual Populations.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/5METJEHW/Neher_Shraiman_2011_Genetic Draft and Quasi-Neutrality in Large Facultatively Sexual Populations.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{shankarappa_consistent_1999,
+       title = {Consistent viral evolutionary changes associated with the progression of human immunodeficiency virus type 1 infection},
+       volume = {73},
+       url = {http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/73/12/10489},
+       number = {12},
+       journal = {Journal of Virology},
+       author = {Shankarappa, R. and Margolick, {J.B.} and Gange, {S.J.} and Rodrigo, {A.G.} and Upchurch, David and Farzadegan, Homayoon and Gupta, Phalguni and Rinaldo, {C.R.} and Learn, {G.H.} and He, X. and others},
+       year = {1999},
+       pages = {10489},
+       file = {Shankarappa et al_1999_Consistent viral evolutionary changes associated with the progression of human.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/84RWMUW8/Shankarappa et al_1999_Consistent viral evolutionary changes associated with the progression of human.pdf:application/pdf}
+},
+
 @article{watts_architecture_2009,
        title = {Architecture and secondary structure of an entire {HIV-1} {RNA} genome},
        volume = {460},
        keywords = {astronomy, astrophysics, biochemistry, bioinformatics, biology, biotechnology, cancer, cell cycle, cell signalling, climate change, computational biology, development, developmental biology, {DNA}, drug discovery, earth science, ecology, environmental science, Evolution, evolutionary biology, functional genomics, genetics, genomics, geophysics, Immunology, interdisciplinary science, life, marine biology, materials science, Medical research, medicine, metabolomics, molecular biology, molecular interactions, nanotechnology, Nature, neurobiology, neuroscience, palaeobiology, pharmacology, physics, proteomics, quantum physics, {RNA}, science, science news, science policy, signal transduction, structural biology, systems biology, transcriptomics},
        pages = {711--716},
        file = {Full Text PDF:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/T7UGN8ID/Watts et al. - 2009 - Architecture and secondary structure of an entire .pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{fernandes_hiv-1_2012,
+       title = {The {HIV-1} rev response element: An {RNA} scaffold that directs the cooperative assembly of a homo-oligomeric ribonucleoprotein complex},
+       volume = {9},
+       issn = {1547-6286},
+       shorttitle = {The {HIV-1} rev response element},
+       url = {http://www.landesbioscience.com/journals/rnabiology/article/18178/?nocache=886329209},
+       doi = {10.4161/rna.9.1.18178},
+       number = {1},
+       urldate = {2012-09-03},
+       journal = {{RNA} Biology},
+       author = {Fernandes, Jason and Jayaraman, Bhargavi and Frankel, Alan},
+       month = jan,
+       year = {2012},
+       pages = {4--9},
+       file = {Fernandes et al_2012_The HIV-1 rev response element.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/SZK3ZGCG/Fernandes et al_2012_The HIV-1 rev response element.pdf:application/pdf;Landes Bioscience Journals: RNA Biology:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/RC8QX4B7/18178.html:text/html}
+},
+
+@article{ngumbela_quantitative_2008,
+       title = {Quantitative Effect of Suboptimal Codon Usage on Translational Efficiency of {mRNA} Encoding {HIV-1} gag in Intact T Cells},
+       volume = {3},
+       url = {http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0002356},
+       doi = {10.1371/journal.pone.0002356},
+       abstract = {{BackgroundThe} sequences of wild-isolate strains of Human Immunodeficiency Virus-1 {(HIV-1)} are characterized by low {GC} content and suboptimal codon usage. Codon optimization of {DNA} vectors can enhance protein expression both by enhancing translational efficiency, and by altering {RNA} stability and export. Although gag codon optimization is widely used in {DNA} vectors and experimental vaccines, the actual effect of altered codon usage on gag translational efficiency has not been {quantified.Methodology} and Principal {FindingsTo} quantify translational efficiency of gag {mRNA} in live T cells, we transfected Jurkat cells with increasing doses of capped, polyadenylated synthetic {mRNA} corresponding to wildtype or codon-optimized gag sequences, measured Gag production by quantitative {ELISA} and flow cytometry, and estimated the translational efficiency of each transcript as pg of Gag antigen produced per µg of input {mRNA.} We found that codon optimization yielded a small increase in gag translational efficiency (approximately 1.6 fold). In contrast when cells were transfected with {DNA} vectors requiring nuclear transcription and processing of gag {mRNA}, codon optimization resulted in a very large enhancement of Gag {production.ConclusionsWe} conclude that suboptimal codon usage by {HIV-1} results in only a slight loss of gag translational efficiency per se, with the vast majority of enhancement in protein expression from {DNA} vectors due to altered processing and export of nuclear {RNA.}},
+       number = {6},
+       urldate = {2012-10-08},
+       journal = {{PLoS} {ONE}},
+       author = {Ngumbela, Kholiswa C. and Ryan, Kieran P. and Sivamurthy, Rohini and Brockman, Mark A. and Gandhi, Rajesh T. and Bhardwaj, Nina and Kavanagh, Daniel G.},
+       month = jun,
+       year = {2008},
+       pages = {e2356},
+       file = {Ngumbela et al_2008_Quantitative Effect of Suboptimal Codon Usage on Translational Efficiency of.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/4HIE4DTU/Ngumbela et al_2008_Quantitative Effect of Suboptimal Codon Usage on Translational Efficiency of.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{plotkin_codon_2003,
+       title = {Codon bias and frequency-dependent selection on the hemagglutinin epitopes of influenza A virus},
+       volume = {100},
+       issn = {0027-8424, 1091-6490},
+       url = {http://www.pnas.org/content/100/12/7152},
+       doi = {10.1073/pnas.1132114100},
+       abstract = {Although the surface proteins of human influenza A virus evolve rapidly and continually produce antigenic variants, the internal viral genes acquire mutations very gradually. In this paper, we analyze the sequence evolution of three influenza A genes over the past two decades. We study codon usage as a discriminating signature of gene- and even residue-specific diversifying and purifying selection. Nonrandom codon choice can increase or decrease the effective local substitution rate. We demonstrate that the codons of hemagglutinin, particularly those in the antibody-combining regions, are significantly biased toward substitutional point mutations relative to the codons of other influenza virus genes. We discuss the evolutionary interpretation and implications of these biases for hemagglutinin's antigenic evolution. We also introduce information-theoretic methods that use sequence data to detect regions of recent positive selection and potential protein conformational changes.},
+       language = {en},
+       number = {12},
+       urldate = {2012-10-17},
+       journal = {Proceedings of the National Academy of Sciences},
+       author = {Plotkin, Joshua B. and Dushoff, Jonathan},
+       month = jun,
+       year = {2003},
+       pages = {7152--7157},
+       file = {Plotkin_Dushoff_2003_Codon bias and frequency-dependent selection on the hemagglutinin epitopes of.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/5T9U4ZV8/Plotkin_Dushoff_2003_Codon bias and frequency-dependent selection on the hemagglutinin epitopes of.pdf:application/pdf;Snapshot:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/7W55GXAK/7152.html:text/html}
+},
+
+@article{jenkins_extent_2003,
+       title = {The extent of codon usage bias in human {RNA} viruses and its evolutionary origin},
+       volume = {92},
+       issn = {0168-1702},
+       url = {http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016817020200309X},
+       doi = {10.1016/S0168-1702(02)00309-X},
+       abstract = {Revealing the determinants of codon usage bias is central to the understanding of factors governing viral evolution. Herein, we report the results of a survey of codon usage bias in a wide range of genetically and ecologically diverse human {RNA} viruses. This analysis showed that the overall extent of codon usage bias in {RNA} viruses is low and that there is little variation in bias between genes. Furthermore, the strong correlation between base and dinucleotide composition and codon usage bias suggested that mutation pressure rather than natural (translational) selection is the most important determinant of the codon bias observed. However, we also detected correlations between codon usage bias and some characteristics of viral genome structure and ecology, with increased bias in segmented and aerosol-transmitted viruses and decreased bias in vector-borne viruses. This suggests that translational selection may also have some influence in shaping codon usage bias.},
+       number = {1},
+       urldate = {2012-10-19},
+       journal = {Virus Research},
+       author = {Jenkins, Gareth M and Holmes, Edward C},
+       month = mar,
+       year = {2003},
+       keywords = {Base composition, codon usage bias, Dinucleotide, Mutation pressure, Translational selection},
+       pages = {1--7},
+       file = {Jenkins_Holmes_2003_The extent of codon usage bias in human RNA viruses and its evolutionary origin.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/TQQ8N6Q5/Jenkins_Holmes_2003_The extent of codon usage bias in human RNA viruses and its evolutionary origin.pdf:application/pdf;ScienceDirect Snapshot:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/TIQC6BSM/S016817020200309X.html:text/html}
+},
+
+@article{li_codon-usage-based_2012,
+       title = {Codon-usage-based inhibition of {HIV} protein synthesis by human schlafen 11},
+       copyright = {© 2012 Nature Publishing Group, a division of Macmillan Publishers Limited. All Rights Reserved.},
+       issn = {0028-0836},
+       url = {http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature11433.html?WT.ec_id=NATURE-20120927},
+       doi = {10.1038/nature11433},
+       abstract = {In mammals, one of the most pronounced consequences of viral infection is the induction of type I interferons, cytokines with potent antiviral activity. Schlafen {(Slfn)} genes are a subset of interferon-stimulated early response genes {(ISGs)} that are also induced directly by pathogens via the interferon regulatory factor 3 {(IRF3)} pathway. However, many {ISGs} are of unknown or incompletely understood function. Here we show that human {SLFN11} potently and specifically abrogates the production of retroviruses such as human immunodeficiency virus 1 {(HIV-1).} Our study revealed that {SLFN11} has no effect on the early steps of the retroviral infection cycle, including reverse transcription, integration and transcription. Rather, {SLFN11} acts at the late stage of virus production by selectively inhibiting the expression of viral proteins in a codon-usage-dependent manner. We further find that {SLFN11} binds transfer {RNA}, and counteracts changes in the {tRNA} pool elicited by the presence of {HIV.} Our studies identified a novel antiviral mechanism within the innate immune response, in which {SLFN11} selectively inhibits viral protein synthesis in {HIV-infected} cells by means of codon-bias discrimination.},
+       language = {en},
+       urldate = {2012-11-05},
+       journal = {Nature},
+       author = {Li, Manqing and Kao, Elaine and Gao, Xia and Sandig, Hilary and Limmer, Kirsten and Pavon-Eternod, Mariana and Jones, Thomas E. and Landry, Sebastien and Pan, Tao and Weitzman, Matthew D. and David, Michael},
+       year = {2012},
+       keywords = {Cell biology, Immunology, Medical research, Virology},
+       file = {Li et al_2012_Codon-usage-based inhibition of HIV protein synthesis by human schlafen 11.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/A34V5IJT/Li et al_2012_Codon-usage-based inhibition of HIV protein synthesis by human schlafen 11.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{kwong_hiv-1_2002,
+       title = {{HIV-1} evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of receptor-binding sites},
+       volume = {420},
+       url = {http://www.nature.com/nature/journal/v420/n6916/abs/nature01188.html},
+       doi = {10.1038/nature01188},
+       abstract = {The ability of human immunodeficiency virus {(HIV-1)} to persist and cause {AIDS} is dependent on its avoidance of antibody-mediated neutralization. The virus elicits abundant, envelope-directed antibodies that have little neutralization capacity. This lack of neutralization is paradoxical, given the functional conservation and exposure of receptor-binding sites on the gp120 envelope glycoprotein, which are larger than the typical antibody footprint and should therefore be accessible for antibody binding. Because gp120–receptor interactions involve conformational reorganization, we measured the entropies of binding for 20 gp120-reactive antibodies. Here we show that recognition by receptor-binding-site antibodies induces conformational change. Correlation with neutralization potency and analysis of receptor–antibody thermodynamic cycles suggested a receptor-binding-site 'conformational masking' mechanism of neutralization escape. To understand how such an escape mechanism would be compatible with virus–receptor interactions, we tested a soluble dodecameric receptor molecule and found that it neutralized primary {HIV-1} isolates with great potency, showing that simultaneous binding of viral envelope glycoproteins by multiple receptors creates sufficient avidity to compensate for such masking. Because this solution is available for cell-surface receptors but not for most antibodies, conformational masking enables {HIV-1} to maintain receptor binding and simultaneously to resist neutralization.},
+       number = {6916},
+       urldate = {2012-11-22},
+       journal = {Nature},
+       author = {Kwong, Peter D. and Doyle, Michael L. and Casper, David J. and Cicala, Claudia and Leavitt, Stephanie A. and Majeed, Shahzad and Steenbeke, Tavis D. and Venturi, Miro and Chaiken, Irwin and Fung, Michael and Katinger, Hermann and Parren, Paul W. I. H. and Robinson, James and Ryk, Donald Van and Wang, Liping and Burton, Dennis R. and Freire, Ernesto and Wyatt, Richard and Sodroski, Joseph and Hendrickson, Wayne A. and Arthos, James},
+       month = dec,
+       year = {2002},
+       keywords = {astronomy, astrophysics, biochemistry, bioinformatics, biology, biotechnology, cancer, cell cycle, cell signalling, climate change, computational biology, development, developmental biology, {DNA}, drug discovery, earth science, ecology, environmental science, Evolution, evolutionary biology, functional genomics, genetics, genomics, geophysics, Immunology, interdisciplinary science, life, marine biology, materials science, Medical research, medicine, metabolomics, molecular biology, molecular interactions, nanotechnology, Nature, neurobiology, neuroscience, palaeobiology, pharmacology, physics, proteomics, quantum physics, {RNA}, science, science news, science policy, signal transduction, structural biology, systems biology, transcriptomics},
+       pages = {678},
+       file = {Kwong et al_2002_HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/FV6ASWG5/Kwong et al_2002_HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{pantaleo_immunopathogenesis_1996,
+       title = {Immunopathogenesis of Hiv Infection1},
+       volume = {50},
+       url = {http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.micro.50.1.825},
+       doi = {10.1146/annurev.micro.50.1.825},
+       abstract = {The rate of progression of {HIV} disease may be substantially different among {HIV-infected} individuals. Following infection of the host with any virus, the delicate balance between virus replication and the immune response to the virus determines both the outcome of the infection, i.e. the persistence versus elimination of the virus, and the different rates of progression. During primary {HIV} infection, a burst of viremia occurs that disseminates virus to the lymphoid organs. A potent immune response ensues that substantially, but usually not completely, curtails virus replication. This inability of the immune system to completely eliminate the virus leads to establishment of chronic, persistent infection that over time leads to profound immunosuppression. The potential mechanisms of virus escape from an otherwise effective immune response have been investigated. Clonal deletion of {HIV-specific} cytotoxic T-cell clones and sequestration of virus-specific cytotoxic cells away from the major site of virus replication represent important mechanisms of virus escape from the immune response that favor persistence of {HIV.} Qualitative differences in the primary immune response to {HIV} (i.e. mobilization of a restricted versus broader T-cell receptor repertoire) are associated with different rates of disease progression. Therefore, the initial interaction between the virus and immune system of the host is critical for the subsequent clinical outcome.},
+       number = {1},
+       urldate = {2012-11-28},
+       journal = {Annual Review of Microbiology},
+       author = {Pantaleo, G. and Fauci, A. S.},
+       year = {1996},
+       note = {{PMID:} 8905100},
+       keywords = {immunologic events, mechanisms of virus escape, primary infection, virologic events},
+       pages = {825--854},
+       file = {Pantaleo_Fauci_1996_Immunopathogenesis of Hiv Infection1.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/6K23TVM3/Pantaleo_Fauci_1996_Immunopathogenesis of Hiv Infection1.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{barat_interaction_1991,
+       title = {Interaction of {HIV-1} reverse transcriptase with a synthetic form of its replication primer, {tRNALys},3},
+       volume = {19},
+       issn = {0305-1048, 1362-4962},
+       url = {http://nar.oxfordjournals.org/content/19/4/751},
+       doi = {10.1093/nar/19.4.751},
+       abstract = {Using synthetic oligonucleotides, a gene encoding the {HIV-1} replication primer, {tRNALys},3, was constructed and placed downstream from a bacteriophage T7 promoter. In vitro transcription of this gene yielded a form of {tRNALys},3 which lacks the modified bases characteristic of the natural species and the 3′-G-A-dinucieotide. Synthetic {tRNALys},3 annealed to a pbs- {HIV1} {RNA} template can prime {cDNA} synthesis catalysed by recombinant {HIV-1} reverse transcriptase. Trans-{DDP} crosslinking indicates that this synthetic {tRNA} is still capable of interacting with {HIV-1} {RT} via a 12-nucleotide portion encompassing the anticodon domain. Gel-mobility shift and competition analyses imply that the affinity of synthetic {tRNA} for {RT} is reduced. In contrast to earlier observations, synthetic {tRNA} is readily competed from {RT} by natural {tRNAPro.} The reduced affinity of synthetic {tRNALys},3 for {RT} is not appreciably affected by mutations in positions within the loop of the anticodon domain. These results would imply that the overall structure of the anticodon domain of {tRNALys},3 is an important factor in its recognition by {HIV-1} {RT.} In addition, modified bases within this, although not absolutely required, would appear to make a significant contribution to the enhanced stability of the ribonucleoprotein complex.},
+       language = {en},
+       number = {4},
+       urldate = {2012-11-28},
+       journal = {Nucleic Acids Research},
+       author = {Barat, Corinne and Grice, Stuart F. J. Le and Daelix, Jean-Luc},
+       month = feb,
+       year = {1991},
+       pages = {751--757},
+       file = {Barat et al_1991_Interaction of HIV-1 reverse transcriptase with a synthetic form of its.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/DE7QDN23/Barat et al_1991_Interaction of HIV-1 reverse transcriptase with a synthetic form of its.pdf:application/pdf;Snapshot:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/IDQCT4AN/751.html:text/html}
+},
+
+@article{barat_hiv-1_1989,
+       title = {{HIV-1} reverse transcriptase specifically interacts with the anticodon domain of its cognate primer {tRNA.}},
+       volume = {8},
+       issn = {0261-4189},
+       url = {http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC401457/},
+       abstract = {The virion cores of the replication competent type 1 human immunodeficiency virus {(HIV-1)}, a retrovirus, contain and {RNA} genome associated with nucleocapsid {(NC)} and reverse transcriptase {(RT} p66/p51) molecules. In vitro reconstructions of these complexes with purified components show that {NC} is required for efficient annealing of the primer {tRNALys},3. In the absence of {NC}, {HIV-1} {RT} is unable to retrotranscribe the viral {RNA} template from the {tRNA} primer. We demonstrate that the {HIV-1} {RT} p66/p51 specifically binds to its cognate primer {tRNALys},3 even in the presence of a 100-fold molar excess of other {tRNAs.} Cross-linking analysis of this interaction locates the contact site to a region within the heavily modified anti-codon domain of {tRNALys},3.},
+       number = {11},
+       urldate = {2012-11-28},
+       journal = {The {EMBO} Journal},
+       author = {Barat, C and Lullien, V and Schatz, O and Keith, G and Nugeyre, M T and Grüninger-Leitch, F and Barré-Sinoussi, F and {LeGrice}, S F and Darlix, J L},
+       month = nov,
+       year = {1989},
+       note = {{PMID:} 2479543
+{PMCID:} {PMC401457}},
+       pages = {3279--3285},
+       file = {Barat et al_1989_HIV-1 reverse transcriptase specifically interacts with the anticodon domain of.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/G7ZXPA5K/Barat et al_1989_HIV-1 reverse transcriptase specifically interacts with the anticodon domain of.pdf:application/pdf}
+},
+
+@article{paillart_vitro_2002,
+       title = {In Vitro Evidence for a Long Range Pseudoknot in the 5′-Untranslated and Matrix Coding Regions of {HIV-1} Genomic {RNA}},
+       volume = {277},
+       issn = {0021-9258, 1083-{351X}},
+       url = {http://www.jbc.org/content/277/8/5995},
+       doi = {10.1074/jbc.M108972200},
+       abstract = {The 5′-untranslated leader region of human immunodeficiency virus type 1 {(HIV-1)} {RNA} contains multiple signals that control distinct steps of the viral replication cycle such as transcription, reverse transcription, genomic {RNA} dimerization, splicing, and packaging. It is likely that fine tuned coordinated regulation of these functions is achieved through specific {RNA-protein} and {RNA-RNA} interactions. In a search for cis-acting elements important for the tertiary structure of the 5′-untranslated region of {HIV-1} genomic {RNA}, we identified, by ladder selection experiments, a short stretch of nucleotides directly downstream of the {poly(A)} signal that interacts with a nucleotide sequence located in the matrix region. Confirmation of the sequence of the interacting sites was obtained by partial or complete inhibition of this interaction by antisense oligonucleotides and by nucleotide substitutions. In the wild type {RNA}, this long range interaction was intramolecular, since no intermolecular {RNA} association was detected by gel electrophoresis with an {RNA} mutated in the dimerization initiation site and containing both sequences involved in the tertiary interaction. Moreover, the functional importance of this interaction is supported by its conservation in all {HIV-1} isolates as well as in {HIV-2} and simian immunodeficiency virus. Our results raise the possibility that this long range {RNA-RNA} interaction might be involved in the full-length genomic {RNA} selection during packaging, repression of the 5′ polyadenylation signal, and/or splicing regulation.},
+       language = {en},
+       number = {8},
+       urldate = {2012-11-28},
+       journal = {Journal of Biological Chemistry},
+       author = {Paillart, Jean-Christophe and Skripkin, Eugene and Ehresmann, Bernard and Ehresmann, Chantal and Marquet, Roland},
+       month = feb,
+       year = {2002},
+       pages = {5995--6004},
+       file = {Paillart et al_2002_In Vitro Evidence for a Long Range Pseudoknot in the 5′-Untranslated and Matrix.pdf:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/W9QV5ZQG/Paillart et al_2002_In Vitro Evidence for a Long Range Pseudoknot in the 5′-Untranslated and Matrix.pdf:application/pdf;Snapshot:/home/fabio/university/papers/zotero/storage/ESVZJ42C/5995.html:text/html}
+},
+
+@book{ewens_mathematical_2004,
+       title = {Mathematical Population Genetics: I. Theoretical Introduction},
+       isbn = {9780387201917},
+       shorttitle = {Mathematical Population Genetics},
+       abstract = {This is the first of a planned two-volume work discussing the mathematical aspects of population genetics with an emphasis on evolutionary theory. This volume draws heavily from the author’s 1979 classic, but it has been revised and expanded to include recent topics which follow naturally from the treatment in the earlier edition, such as the theory of molecular population genetics.},
+       language = {en},
+       publisher = {Springer},
+       author = {Ewens, Warren J.},
+       month = jan,
+       year = {2004},
+       keywords = {Mathematics / Applied, Science / Life Sciences / Evolution}
 }
\ No newline at end of file
diff --git a/figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf b/figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf
new file mode 100644 (file)
index 0000000..f0c456c
Binary files /dev/null and b/figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf differ
index eb90501..4b0b62d 100644 (file)
 \global\let\hyper@last\relax 
 \gdef\HyperFirstAtBeginDocument#1{#1}
 \providecommand\HyField@AuxAddToFields[1]{}
-\citation{watts_architecture_2009}
-\citation{watts_architecture_2009}
-\bibstyle{natbib}
-\bibdata{bib}
-\bibcite{watts_architecture_2009}{{1}{2009}{{Watts {\em  et~al.}}}{{Watts, Dang, Gorelick, Leonard, Jr, Swanstrom, Burch, and Weeks}}}
+\citation{pantaleo_immunopathogenesis_1996}
+\citation{neher_recombination_2010}
+\citation{shankarappa_consistent_1999}
 \select@language{english}
 \@writefile{toc}{\select@language{english}}
 \@writefile{lof}{\select@language{english}}
 \@writefile{lot}{\select@language{english}}
-\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {1}{\ignorespaces Allele frequency trajectories of typical patient, C3-V5, nonsynonymous (solid) and synonymous mutations (dashed lines). Most synonymous mutations are not fixed.\relax }}{2}{figure.caption.1}}
-\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {2}{\ignorespaces Fixation probability of derived synonymous alleles is strongly suppressed in C3-V5 versus other parts of the {\it  env} gene (left panel). Especially hard is fixation of new alleles in conserved regions flanking the V loops (right panel). The black dashed line is the prediction from neutral theory, for comparison purposes.\relax }}{2}{figure.caption.2}}
-\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {3}{\ignorespaces Simulations show that the suppression of fixation probability can be generated by linkage to sweeping nonsynonymous alleles nearby. Two possible scenarios are competition between escape mutants (left panel) and time-dependent selection due to immune sytem recognition (right panel).\relax }}{3}{figure.caption.3}}
-\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {4}{\ignorespaces Watts et al. have measured the reactivity of HIV nucleotides to {\it  in vitro} chemical attack and shown that some nucleotides are more likely to be involved in RNA secondary folds. C1-C5 regions, in particular, show conserved stem-loop structures~\citep  {watts_architecture_2009}. We show that among all derived alleles in those regions reaching frequencies of order one, there is a negative correlation between fixation and involvement in a base pairing in a RNA stem (left panel). The rest of the genome does not show any correlation (right panel). There might be too few silent polymorphisms in the first place, or the signal might be masked by a lot of non-functional RNA structures.\relax }}{3}{figure.caption.4}}
-\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {5}{\ignorespaces The total density of polymorphisms (mostly nonsynonymous ones) is highest in the V regions (left panel). The density of synonymous mutations only, however, is not enriched there (right panel). This could be due to a more deleterious effect of synonymous mutations.\relax }}{4}{figure.caption.5}}
-\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {6}{\ignorespaces Simulations on the escape competition scenario show that the density of selective sweeps and the size of the deleterious effects of synonymous mutations are the main driving forces of the phenomenon. A convex fixation probability is recovered, as seen in the data, along the diagonal (left panel): more dense sweeps can support more deleterious linked mutations. The density of sweeps is limited, however, by the nonsynonymous fixation probability, which is quite close to neutrality (right panel). Moreover, strong competition between escape mutants is required, so that several escape mutants are ``found'' by HIV within a few months of antibody production.\relax }}{4}{figure.caption.6}}
-\@writefile{toc}{\contentsline {section}{\numberline {1}Introduction}{5}{section.1}}
-\@writefile{toc}{\contentsline {section}{\numberline {2}Results}{5}{section.2}}
-\@writefile{toc}{\contentsline {section}{\numberline {3}Discussion}{5}{section.3}}
-\@writefile{toc}{\contentsline {section}{\numberline {4}Methods}{5}{section.4}}
+\@writefile{toc}{\contentsline {section}{\numberline {1}Introduction}{1}{section.1}}
+\citation{fernandes_hiv-1_2012}
+\citation{barat_interaction_1991}
+\citation{paillart_vitro_2002}
+\citation{ngumbela_quantitative_2008}
+\citation{li_codon-usage-based_2012}
+\citation{ewens_mathematical_2004}
+\citation{neher_recombination_2010}
+\citation{batorsky_estimate_2011}
+\citation{shankarappa_consistent_1999}
+\citation{bunnik_autologous_2008}
+\citation{liu_selection_2006}
+\citation{shankarappa_consistent_1999}
+\citation{shankarappa_consistent_1999}
+\citation{shankarappa_consistent_1999}
+\citation{bunnik_autologous_2008}
+\citation{shankarappa_consistent_1999}
+\citation{bunnik_autologous_2008}
+\citation{watts_architecture_2009}
+\citation{shankarappa_consistent_1999}
+\citation{bunnik_autologous_2008}
+\citation{liu_selection_2006}
+\citation{watts_architecture_2009}
+\citation{shankarappa_consistent_1999}
+\citation{bunnik_autologous_2008}
+\citation{liu_selection_2006}
+\bibstyle{natbib}
+\bibdata{bib}
+\bibcite{barat_interaction_1991}{{1}{1991}{{Barat {\em  et~al.}}}{{Barat, Grice, and Daelix}}}
+\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {1}{\ignorespaces Allele frequency trajectories of typical patient, C3-V5, nonsynonymous (solid) and synonymous mutations (dashed lines). Most synonymous mutations are not fixed. Colors are set according to the position of the site along the C3-V5 region (red to blue). Data from Ref.~\cite  {shankarappa_consistent_1999}.\relax }}{3}{figure.caption.1}}
+\providecommand*\caption@xref[2]{\@setref\relax\@undefined{#1}}
+\newlabel{fig:aft}{{1}{3}{Allele frequency trajectories of typical patient, C3-V5, nonsynonymous (solid) and synonymous mutations (dashed lines). Most synonymous mutations are not fixed. Colors are set according to the position of the site along the C3-V5 region (red to blue). Data from Ref.~\cite {shankarappa_consistent_1999}.\relax \relax }{figure.caption.1}{}}
+\@writefile{toc}{\contentsline {section}{\numberline {2}Results}{3}{section.2}}
+\bibcite{batorsky_estimate_2011}{{2}{2011}{{Batorsky {\em  et~al.}}}{{Batorsky, Kearney, Palmer, Maldarelli, Rouzine, and Coffin}}}
+\bibcite{bunnik_autologous_2008}{{3}{2008}{{Bunnik {\em  et~al.}}}{{Bunnik, Pisas, Van~Nuenen, and Schuitemaker}}}
+\bibcite{ewens_mathematical_2004}{{4}{2004}{{Ewens}}{{Ewens}}}
+\bibcite{fernandes_hiv-1_2012}{{5}{2012}{{Fernandes {\em  et~al.}}}{{Fernandes, Jayaraman, and Frankel}}}
+\bibcite{li_codon-usage-based_2012}{{6}{2012}{{Li {\em  et~al.}}}{{Li, Kao, Gao, Sandig, Limmer, Pavon-Eternod, Jones, Landry, Pan, Weitzman, and David}}}
+\bibcite{liu_selection_2006}{{7}{2006}{{Liu {\em  et~al.}}}{{Liu, {McNevin}, Cao, Zhao, Genowati, Wong, {McLaughlin}, {McSweyn}, Diem, Stevens, {\em  et~al.}}}}
+\bibcite{neher_recombination_2010}{{8}{2010}{{Neher and Leitner}}{{Neher and Leitner}}}
+\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {2}{\ignorespaces Fixation probability of derived synonymous alleles is strongly suppressed in C3-V5 versus other parts of the {\it  env} gene (left panel). Especially hard is fixation of new alleles in conserved regions flanking the V loops (right panel). The black dashed line is the prediction from neutral theory, for comparison purposes. Data from Refs.~\cite  {shankarappa_consistent_1999, bunnik_autologous_2008}.\relax }}{4}{figure.caption.2}}
+\@writefile{toc}{\contentsline {section}{\numberline {3}Discussion}{4}{section.3}}
+\@writefile{toc}{\contentsline {section}{\numberline {4}Methods}{4}{section.4}}
+\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {3}{\ignorespaces Fixation or extinction times for synonymous alleles starting from intermediate frequencies. The colored bands are the final fixation probabilities expected from neutral theory; the observed alleles are fixed less frequently than expected. The timescale of fixation/extinction is approximately 500 days, corresponding to a selective effect of $\sim -0.001$.\relax }}{5}{figure.caption.3}}
+\newlabel{fig:fixtimes}{{3}{5}{Fixation or extinction times for synonymous alleles starting from intermediate frequencies. The colored bands are the final fixation probabilities expected from neutral theory; the observed alleles are fixed less frequently than expected. The timescale of fixation/extinction is approximately 500 days, corresponding to a selective effect of $\sim -0.001$.\relax \relax }{figure.caption.3}{}}
+\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {4}{\ignorespaces Watts et al. have measured the reactivity of HIV nucleotides to {\it  in vitro} chemical attack and shown that some nucleotides are more likely to be involved in RNA secondary folds. C1-C5 regions, in particular, show conserved stem-loop structures~\citep  {watts_architecture_2009}. We show that among all derived alleles in those regions reaching frequencies of order one, there is a negative correlation between fixation and involvement in a base pairing in a RNA stem (left panel). The rest of the genome does not show any correlation (right panel). There might be too few silent polymorphisms in the first place, or the signal might be masked by a lot of non-functional RNA structures. Data from Refs.~\cite  {shankarappa_consistent_1999, bunnik_autologous_2008, liu_selection_2006}.\relax }}{6}{figure.caption.4}}
+\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {5}{\ignorespaces Simulations show that the suppression of fixation probability can be generated by linkage to sweeping nonsynonymous alleles nearby. Two possible scenarios are competition between escape mutants (left panel) and time-dependent selection due to immune sytem recognition (right panel).\relax }}{7}{figure.caption.5}}
+\@writefile{lof}{\contentsline {figure}{\numberline {6}{\ignorespaces Simulations on the escape competition scenario show that the density of selective sweeps and the size of the deleterious effects of synonymous mutations are the main driving forces of the phenomenon. A convex fixation probability is recovered, as seen in the data, along the diagonal (left panel): more dense sweeps can support more deleterious linked mutations. The density of sweeps is limited, however, by the nonsynonymous fixation probability, which is quite close to neutrality (right panel). Moreover, strong competition between escape mutants is required, so that several escape mutants are ``found'' by HIV within a few months of antibody production.\relax }}{7}{figure.caption.6}}
+\bibcite{ngumbela_quantitative_2008}{{9}{2008}{{Ngumbela {\em  et~al.}}}{{Ngumbela, Ryan, Sivamurthy, Brockman, Gandhi, Bhardwaj, and Kavanagh}}}
+\bibcite{paillart_vitro_2002}{{10}{2002}{{Paillart {\em  et~al.}}}{{Paillart, Skripkin, Ehresmann, Ehresmann, and Marquet}}}
+\bibcite{pantaleo_immunopathogenesis_1996}{{11}{1996}{{Pantaleo and Fauci}}{{Pantaleo and Fauci}}}
+\bibcite{shankarappa_consistent_1999}{{12}{1999}{{Shankarappa {\em  et~al.}}}{{Shankarappa, Margolick, Gange, Rodrigo, Upchurch, Farzadegan, Gupta, Rinaldo, Learn, He, {\em  et~al.}}}}
+\bibcite{watts_architecture_2009}{{13}{2009}{{Watts {\em  et~al.}}}{{Watts, Dang, Gorelick, Leonard, Jr, Swanstrom, Burch, and Weeks}}}
index 1e62ba8..c541da8 100644 (file)
@@ -1,5 +1,97 @@
 \begin{thebibliography}{}
 
+\bibitem[Barat {\em et~al.}(1991)Barat, Grice, and
+  Daelix]{barat_interaction_1991}
+Barat, C., Grice, S. F. J.~L., and Daelix, J.-L. (1991).
+\newblock Interaction of {HIV-1} reverse transcriptase with a synthetic form of
+  its replication primer, {tRNALys},3.
+\newblock {\em Nucleic Acids Research\/}, {\bf 19}(4), 751--757.
+
+\bibitem[Batorsky {\em et~al.}(2011)Batorsky, Kearney, Palmer, Maldarelli,
+  Rouzine, and Coffin]{batorsky_estimate_2011}
+Batorsky, R., Kearney, M.~F., Palmer, S.~E., Maldarelli, F., Rouzine, I.~M.,
+  and Coffin, J.~M. (2011).
+\newblock Estimate of effective recombination rate and average selection
+  coefficient for {HIV} in chronic infection.
+\newblock {\em Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
+  States of America\/}, {\bf 108}(14), 5661--6.
+
+\bibitem[Bunnik {\em et~al.}(2008)Bunnik, Pisas, Van~Nuenen, and
+  Schuitemaker]{bunnik_autologous_2008}
+Bunnik, E., Pisas, L., Van~Nuenen, A., and Schuitemaker, H. (2008).
+\newblock Autologous neutralizing humoral immunity and evolution of the viral
+  envelope in the course of subtype b human immunodeficiency virus type 1
+  infection.
+\newblock {\em Journal of virology\/}, {\bf 82}(16), 7932.
+
+\bibitem[Ewens(2004)Ewens]{ewens_mathematical_2004}
+Ewens, W.~J. (2004).
+\newblock {\em Mathematical Population Genetics: I. Theoretical
+  Introduction\/}.
+\newblock Springer.
+
+\bibitem[Fernandes {\em et~al.}(2012)Fernandes, Jayaraman, and
+  Frankel]{fernandes_hiv-1_2012}
+Fernandes, J., Jayaraman, B., and Frankel, A. (2012).
+\newblock The {HIV-1} rev response element: An {RNA} scaffold that directs the
+  cooperative assembly of a homo-oligomeric ribonucleoprotein complex.
+\newblock {\em {RNA} Biology\/}, {\bf 9}(1), 4--9.
+
+\bibitem[Li {\em et~al.}(2012)Li, Kao, Gao, Sandig, Limmer, Pavon-Eternod,
+  Jones, Landry, Pan, Weitzman, and David]{li_codon-usage-based_2012}
+Li, M., Kao, E., Gao, X., Sandig, H., Limmer, K., Pavon-Eternod, M., Jones,
+  T.~E., Landry, S., Pan, T., Weitzman, M.~D., and David, M. (2012).
+\newblock Codon-usage-based inhibition of {HIV} protein synthesis by human
+  schlafen 11.
+\newblock {\em Nature\/}.
+
+\bibitem[Liu {\em et~al.}(2006)Liu, {McNevin}, Cao, Zhao, Genowati, Wong,
+  {McLaughlin}, {McSweyn}, Diem, Stevens, {\em et~al.}]{liu_selection_2006}
+Liu, Y., {McNevin}, J., Cao, J., Zhao, H., Genowati, I., Wong, K.,
+  {McLaughlin}, S., {McSweyn}, M., Diem, K., Stevens, C., {\em et~al.} (2006).
+\newblock Selection on the human immunodeficiency virus type 1 proteome
+  following primary infection.
+\newblock {\em Journal of virology\/}, {\bf 80}(19), 9519.
+
+\bibitem[Neher and Leitner(2010)Neher and Leitner]{neher_recombination_2010}
+Neher, R. and Leitner, T. (2010).
+\newblock Recombination rate and selection strength in {HIV} intra-patient
+  evolution.
+\newblock {\em {PLoS} Comput Biol\/}, {\bf 6}(1), e1000660.
+
+\bibitem[Ngumbela {\em et~al.}(2008)Ngumbela, Ryan, Sivamurthy, Brockman,
+  Gandhi, Bhardwaj, and Kavanagh]{ngumbela_quantitative_2008}
+Ngumbela, K.~C., Ryan, K.~P., Sivamurthy, R., Brockman, M.~A., Gandhi, R.~T.,
+  Bhardwaj, N., and Kavanagh, D.~G. (2008).
+\newblock Quantitative effect of suboptimal codon usage on translational
+  efficiency of {mRNA} encoding {HIV-1} gag in intact t cells.
+\newblock {\em {PLoS} {ONE}\/}, {\bf 3}(6), e2356.
+
+\bibitem[Paillart {\em et~al.}(2002)Paillart, Skripkin, Ehresmann, Ehresmann,
+  and Marquet]{paillart_vitro_2002}
+Paillart, J.-C., Skripkin, E., Ehresmann, B., Ehresmann, C., and Marquet, R.
+  (2002).
+\newblock In vitro evidence for a long range pseudoknot in the
+  5′-untranslated and matrix coding regions of {HIV-1} genomic {RNA}.
+\newblock {\em Journal of Biological Chemistry\/}, {\bf 277}(8), 5995--6004.
+
+\bibitem[Pantaleo and Fauci(1996)Pantaleo and
+  Fauci]{pantaleo_immunopathogenesis_1996}
+Pantaleo, G. and Fauci, A.~S. (1996).
+\newblock Immunopathogenesis of hiv infection1.
+\newblock {\em Annual Review of Microbiology\/}, {\bf 50}(1), 825--854.
+\newblock {PMID:} 8905100.
+
+\bibitem[Shankarappa {\em et~al.}(1999)Shankarappa, Margolick, Gange, Rodrigo,
+  Upchurch, Farzadegan, Gupta, Rinaldo, Learn, He, {\em
+  et~al.}]{shankarappa_consistent_1999}
+Shankarappa, R., Margolick, J., Gange, S., Rodrigo, A., Upchurch, D.,
+  Farzadegan, H., Gupta, P., Rinaldo, C., Learn, G., He, X., {\em et~al.}
+  (1999).
+\newblock Consistent viral evolutionary changes associated with the progression
+  of human immunodeficiency virus type 1 infection.
+\newblock {\em Journal of Virology\/}, {\bf 73}(12), 10489.
+
 \bibitem[Watts {\em et~al.}(2009)Watts, Dang, Gorelick, Leonard, Jr, Swanstrom,
   Burch, and Weeks]{watts_architecture_2009}
 Watts, J.~M., Dang, K.~K., Gorelick, R.~J., Leonard, C.~W., Jr, J. W.~B.,
index 176a9ff..de05b24 100644 (file)
@@ -3,44 +3,44 @@ Capacity: max_strings=35307, hash_size=35307, hash_prime=30011
 The top-level auxiliary file: synmut.aux
 The style file: natbib.bst
 Database file #1: bib.bib
-You've used 1 entry,
+You've used 13 entries,
             2378 wiz_defined-function locations,
-            533 strings with 4297 characters,
-and the built_in function-call counts, 667 in all, are:
-= -- 52
-> -- 58
-< -- 0
-+ -- 18
-- -- 18
-* -- 73
-:= -- 125
-add.period$ -- 5
-call.type$ -- 1
-change.case$ -- 6
-chr.to.int$ -- 1
-cite$ -- 1
-duplicate$ -- 20
-empty$ -- 35
-format.name$ -- 19
-if$ -- 123
+            613 strings with 7412 characters,
+and the built_in function-call counts, 7327 in all, are:
+= -- 618
+> -- 569
+< -- 3
++ -- 175
+- -- 173
+* -- 773
+:= -- 1319
+add.period$ -- 67
+call.type$ -- 13
+change.case$ -- 79
+chr.to.int$ -- 13
+cite$ -- 13
+duplicate$ -- 260
+empty$ -- 414
+format.name$ -- 190
+if$ -- 1394
 int.to.chr$ -- 1
 int.to.str$ -- 0
-missing$ -- 1
-newline$ -- 8
-num.names$ -- 4
-pop$ -- 6
+missing$ -- 14
+newline$ -- 69
+num.names$ -- 52
+pop$ -- 81
 preamble$ -- 1
-purify$ -- 6
+purify$ -- 80
 quote$ -- 0
-skip$ -- 13
+skip$ -- 160
 stack$ -- 0
-substring$ -- 39
-swap$ -- 4
+substring$ -- 404
+swap$ -- 51
 text.length$ -- 0
 text.prefix$ -- 0
 top$ -- 0
-type$ -- 9
+type$ -- 114
 warning$ -- 0
-while$ -- 5
+while$ -- 56
 width$ -- 0
-write$ -- 15
+write$ -- 171
index 13bd9e6..2c84bb0 100644 (file)
@@ -1,17 +1,16 @@
 # Fdb version 3
-["bibtex synmut"] 1354068796 "synmut.aux" "synmut.bbl" "synmut" 1354069057
+["bibtex synmut"] 1354156520 "synmut.aux" "synmut.bbl" "synmut" 1354156521
   "./natbib.bst" 1354038822 26224 f3907cf5bef1f44c8c15558e94274a18 ""
-  "bib.bib" 1354052674 2967 9d783f909037ab5869b80902be1ec150 ""
-  "synmut.aux" 1354069057 4290 7995a498c2af77089e2e7c2253a60cd2 ""
+  "bib.bib" 1354155571 34852 c61332a3d143bd66fe6704a32e2c0f68 ""
+  "synmut.aux" 1354156521 7956 2d9a1056571fb1bd199eabe08c4fe5cd ""
   "synmut.bcf" 0 -1 0 ""
   (generated)
   "synmut.blg"
   "synmut.bbl"
-["pdflatex"] 1354069055 "synmut.tex" "synmut.pdf" "synmut" 1354069057
+["pdflatex"] 1354156520 "synmut.tex" "synmut.pdf" "synmut" 1354156521
   "./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf" 1354052151 46925 cb77fd4d3c620a7f88d5746364a9637b ""
-  "./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf" 1354059763 41801 a33cfc74da7b1d05ef58534ca11849a0 ""
-  "./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.pdf" 1354059894 42601 31930041b127f9c59e408dd9521177ed ""
   "./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png" 1354051829 609794 c75e87d7bceb9d4b7191cac1e986e252 ""
+  "./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf" 1354144424 38777 e7bbedec0c1981e77fac39828ddcec3d ""
   "./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf" 1354052181 44554 3804bf7b3b4035a0b016ec470814af9e ""
   "./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_heat.pdf" 1354061909 180089 a8b64eeb397ba1703384c3ce4a5e4105 ""
   "./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_nonsyn_heat.pdf" 1354061959 180847 799c88edb7c9667d188edf0ccd430087 ""
   "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpzccmry.tfm" 1340779280 1592 9cf7d6bd275cdad1ddc3affbde20c2cc ""
   "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/zapfchan/pzcmi8r.tfm" 1340779281 3520 74c182562270529cb43f51d7c7d9f1d9 ""
   "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msam10.tfm" 1340779278 916 f87d7c45f9c908e672703b83b72241a3 ""
+  "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msam5.tfm" 1340779278 924 9904cf1d39e9767e7a3622f2a125a565 ""
   "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msam7.tfm" 1340779278 928 2dc8d444221b7a635bb58038579b861a ""
   "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msbm10.tfm" 1340779278 908 2921f8a10601f252058503cc6570e581 ""
+  "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msbm5.tfm" 1340779278 940 75ac932a52f80982a9f8ea75d03a34cf ""
   "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msbm7.tfm" 1340779278 940 228d6584342e91276bf566bcf9716b83 ""
   "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmmi10.tfm" 1340779279 1528 abec98dbc43e172678c11b3b9031252a ""
   "/usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmr10.tfm" 1340779279 1296 45809c5a464d5f32c8f98ba97c1bb47f ""
   "/usr/share/texmf-dist/tex/latex/psnfss/omxpsycm.fd" 1340779292 328 a75fc8c20c19f9a869a56a84f006da2b ""
   "/usr/share/texmf-dist/tex/latex/psnfss/ot1ptmcm.fd" 1340779292 327 a287f1198bc35c2e45560f9504f84b3c ""
   "/usr/share/texmf-dist/tex/latex/subfig/subfig.sty" 1340779292 21369 9ef165ca6df8815c92e693146a376c92 ""
+  "/usr/share/texmf-dist/tex/latex/ucs/data/uni-32.def" 1340690464 7987 5e27898cb335319f596a8a14426c3b18 ""
   "/usr/share/texmf-dist/tex/latex/ucs/data/uni-global.def" 1340690464 1375 b6b56ea2d1ce3a6299b2a801d6540289 ""
   "/usr/share/texmf-dist/tex/latex/ucs/ucs.sty" 1340690464 27955 ced639ff2877bc5fcf1c3d68eaf0bace ""
   "/usr/share/texmf-dist/tex/latex/ucs/ucsencs.def" 1340690464 22368 3c1ee587638dffeb15303b43316b89f1 ""
   "/var/lib/texmf/fonts/map/pdftex/updmap/pdftex.map" 1342967191 326961 cf80ba444933a36c4d9a5002f7be7a39 ""
   "/var/lib/texmf/web2c/pdftex/pdflatex.fmt" 1350750671 6913479 ccda3616f0d7fcfbd4c90b17826e237e ""
   "figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf" 1354052151 46925 cb77fd4d3c620a7f88d5746364a9637b ""
-  "figures/Henn_density_polymorphisms.pdf" 1354059763 41801 a33cfc74da7b1d05ef58534ca11849a0 ""
-  "figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.pdf" 1354059894 42601 31930041b127f9c59e408dd9521177ed ""
   "figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png" 1354051829 609794 c75e87d7bceb9d4b7191cac1e986e252 ""
+  "figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf" 1354144424 38777 e7bbedec0c1981e77fac39828ddcec3d ""
   "figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf" 1354052181 44554 3804bf7b3b4035a0b016ec470814af9e ""
   "figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_heat.pdf" 1354061909 180089 a8b64eeb397ba1703384c3ce4a5e4105 ""
   "figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_nonsyn_heat.pdf" 1354061959 180847 799c88edb7c9667d188edf0ccd430087 ""
   "figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflanking_fromSHAPE.pdf" 1354052621 28455 12b9e43eb3c5c8d2d4ff56b02ee13705 ""
   "figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandflanking.pdf" 1354060219 25778 a6e328f0f59a50c5a54ccab5d7401d34 ""
   "natbib.sty" 1354038822 35030 e8af73603d5c055d67faa3405f72c6f0 ""
-  "synmut.aux" 1354069057 4290 7995a498c2af77089e2e7c2253a60cd2 ""
-  "synmut.bbl" 1354068796 442 572d5a02577c10c92533e632886c0a2a "bibtex synmut"
-  "synmut.out" 1354069057 176 01739b3027fa53cd7e63bda39599bb37 ""
-  "synmut.tex" 1354069055 7369 04849d34c90be54038d8ce2b6f4fdfcb ""
+  "synmut.aux" 1354156521 7956 2d9a1056571fb1bd199eabe08c4fe5cd ""
+  "synmut.bbl" 1354156520 4951 171e6f77f2d4efbd28f60914846760be "bibtex synmut"
+  "synmut.out" 1354156521 176 01739b3027fa53cd7e63bda39599bb37 ""
+  "synmut.tex" 1354156517 12684 c9bc379d379d2c6e2a6981d91aeabf3e ""
   (generated)
   "synmut.out"
   "synmut.pdf"
index 0fea723..301ce56 100644 (file)
@@ -168,35 +168,93 @@ INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb7t.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri7t.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr7t.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zptmcmr.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zptmcmr.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zptmcmr.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zptmcmrm.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zptmcmrm.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zptmcmrm.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpzccmry.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpzccmry.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpzccmry.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpsycmrv.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpsycmrv.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpsycmrv.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msam10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msam10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msam7.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msbm10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msbm10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msbm7.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
+INPUT /var/lib/texmf/fonts/map/pdftex/updmap/pdftex.map
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmb7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmri7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zpzccmry.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmsy10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/symbol/psyr.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/zapfchan/pzcmi8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zptmcmr.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmr10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zptmcmrm.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmmi10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmb7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmri7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zptmcmr.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/symbol/psyr.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmr10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zptmcmrm.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmmi10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr7t.tfm
 INPUT ./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png
 INPUT ./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png
 INPUT ./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/helvetic/phvr7t.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/helvetic/phvb7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zpzccmry.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmsy10.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/zapfchan/pzcmi8r.tfm
 INPUT ./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf
 INPUT ./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf
 INPUT ./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf
 INPUT ./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf
 INPUT ./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf
 INPUT ./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf
-INPUT ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.pdf
-INPUT ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.pdf
-INPUT ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.pdf
-INPUT ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall.pdf
-INPUT ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall.pdf
-INPUT ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall.pdf
+INPUT ./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf
+INPUT ./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf
+INPUT ./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf
 INPUT ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflanking_fromSHAPE.pdf
 INPUT ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflanking_fromSHAPE.pdf
 INPUT ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflanking_fromSHAPE.pdf
 INPUT ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandflanking.pdf
 INPUT ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandflanking.pdf
 INPUT ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandflanking.pdf
-INPUT ./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf
-INPUT ./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf
-INPUT ./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf
-INPUT ./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.pdf
-INPUT ./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.pdf
-INPUT ./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.pdf
+INPUT ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.pdf
+INPUT ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.pdf
+INPUT ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.pdf
+INPUT ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall.pdf
+INPUT ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall.pdf
+INPUT ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall.pdf
 INPUT ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_heat.pdf
 INPUT ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_heat.pdf
 INPUT ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_heat.pdf
@@ -205,40 +263,29 @@ INPUT ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi
 INPUT ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_nonsyn_heat.pdf
 INPUT synmut.bbl
 INPUT synmut.bbl
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr7t.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri7t.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb7t.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
-INPUT /var/lib/texmf/fonts/map/pdftex/updmap/pdftex.map
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmb7t.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/helvetic/phvb7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/helvetic/phvb8r.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmri7t.vf
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmb7t.vf
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb8r.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/tex/latex/ucs/data/uni-32.def
+INPUT /usr/share/texmf-dist/tex/latex/ucs/data/uni-32.def
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zptmcmr.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zptmcmrm.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpzccmry.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/zpsycmrv.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msam5.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/amsfonts/symbols/msbm5.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb7t.tfm
+INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri7t.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zpzccmry.vf
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmsy10.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/symbol/psyr.tfm
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/zapfchan/pzcmi8r.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zptmcmr.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmr10.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/zptmcmrm.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/public/cm/cmmi10.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
 INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/helvetic/phvb7t.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/helvetic/phvb8r.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmb7t.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb8r.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmr7t.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmr8r.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmri7t.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmri8r.tfm
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/vf/adobe/times/ptmb7t.vf
-INPUT /usr/share/texmf-dist/fonts/tfm/adobe/times/ptmb8r.tfm
 INPUT synmut.aux
 INPUT ./synmut.out
 INPUT ./synmut.out
index 36a7513..797f5a1 100644 (file)
@@ -1,4 +1,4 @@
-This is pdfTeX, Version 3.1415926-2.4-1.40.13 (TeX Live 2012/Arch Linux) (format=pdflatex 2012.10.20)  27 NOV 2012 18:17
+This is pdfTeX, Version 3.1415926-2.4-1.40.13 (TeX Live 2012/Arch Linux) (format=pdflatex 2012.10.20)  28 NOV 2012 18:35
 entering extended mode
  restricted \write18 enabled.
  %&-line parsing enabled.
@@ -335,25 +335,25 @@ Package uniquecounter Info: New unique counter `rerunfilecheck' on input line 2
 ) (./synmut.aux)
 \openout1 = `synmut.aux'.
 
-LaTeX Font Info:    Checking defaults for OML/cmm/m/it on input line 40.
-LaTeX Font Info:    ... okay on input line 40.
-LaTeX Font Info:    Checking defaults for T1/cmr/m/n on input line 40.
-LaTeX Font Info:    ... okay on input line 40.
-LaTeX Font Info:    Checking defaults for OT1/cmr/m/n on input line 40.
-LaTeX Font Info:    ... okay on input line 40.
-LaTeX Font Info:    Checking defaults for OMS/pzccm/m/n on input line 40.
-LaTeX Font Info:    Try loading font information for OMS+pzccm on input line 40
+LaTeX Font Info:    Checking defaults for OML/cmm/m/it on input line 42.
+LaTeX Font Info:    ... okay on input line 42.
+LaTeX Font Info:    Checking defaults for T1/cmr/m/n on input line 42.
+LaTeX Font Info:    ... okay on input line 42.
+LaTeX Font Info:    Checking defaults for OT1/cmr/m/n on input line 42.
+LaTeX Font Info:    ... okay on input line 42.
+LaTeX Font Info:    Checking defaults for OMS/pzccm/m/n on input line 42.
+LaTeX Font Info:    Try loading font information for OMS+pzccm on input line 42
 .
 (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/psnfss/omspzccm.fd
 File: omspzccm.fd 2000/01/03 Fontinst v1.801 font definitions for OMS/pzccm.
 )
-LaTeX Font Info:    ... okay on input line 40.
-LaTeX Font Info:    Checking defaults for OMX/cmex/m/n on input line 40.
-LaTeX Font Info:    ... okay on input line 40.
-LaTeX Font Info:    Checking defaults for U/cmr/m/n on input line 40.
-LaTeX Font Info:    ... okay on input line 40.
-LaTeX Font Info:    Checking defaults for PD1/pdf/m/n on input line 40.
-LaTeX Font Info:    ... okay on input line 40.
+LaTeX Font Info:    ... okay on input line 42.
+LaTeX Font Info:    Checking defaults for OMX/cmex/m/n on input line 42.
+LaTeX Font Info:    ... okay on input line 42.
+LaTeX Font Info:    Checking defaults for U/cmr/m/n on input line 42.
+LaTeX Font Info:    ... okay on input line 42.
+LaTeX Font Info:    Checking defaults for PD1/pdf/m/n on input line 42.
+LaTeX Font Info:    ... okay on input line 42.
 (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/ucs/ucsencs.def
 File: ucsencs.def 2011/01/21 Fixes to fontencodings LGR, T3
 ) (/usr/share/texmf-dist/tex/context/base/supp-pdf.mkii
@@ -388,7 +388,7 @@ File: epstopdf-sys.cfg 2010/07/13 v1.3 Configuration of (r)epstopdf for TeX Liv
 e
 ))
 \AtBeginShipoutBox=\box30
-Package hyperref Info: Link coloring ON on input line 40.
+Package hyperref Info: Link coloring ON on input line 42.
 (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/hyperref/nameref.sty
 Package: nameref 2010/04/30 v2.40 Cross-referencing by name of section
 (/usr/share/texmf-dist/tex/generic/oberdiek/gettitlestring.sty
@@ -396,193 +396,176 @@ Package: gettitlestring 2010/12/03 v1.4 Cleanup title references (HO)
 )
 \c@section@level=\count127
 )
-LaTeX Info: Redefining \ref on input line 40.
-LaTeX Info: Redefining \pageref on input line 40.
-LaTeX Info: Redefining \nameref on input line 40.
+LaTeX Info: Redefining \ref on input line 42.
+LaTeX Info: Redefining \pageref on input line 42.
+LaTeX Info: Redefining \nameref on input line 42.
 (./synmut.out) (./synmut.out)
 \@outlinefile=\write3
 \openout3 = `synmut.out'.
 
-LaTeX Font Info:    Try loading font information for OT1+ptmcm on input line 43
+LaTeX Font Info:    Try loading font information for OT1+ptmcm on input line 45
 .
 (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/psnfss/ot1ptmcm.fd
 File: ot1ptmcm.fd 2000/01/03 Fontinst v1.801 font definitions for OT1/ptmcm.
 )
-LaTeX Font Info:    Try loading font information for OML+ptmcm on input line 43
+LaTeX Font Info:    Try loading font information for OML+ptmcm on input line 45
 .
 (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/psnfss/omlptmcm.fd
 File: omlptmcm.fd 2000/01/03 Fontinst v1.801 font definitions for OML/ptmcm.
 )
-LaTeX Font Info:    Try loading font information for OMX+psycm on input line 43
+LaTeX Font Info:    Try loading font information for OMX+psycm on input line 45
 .
 (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/psnfss/omxpsycm.fd
 File: omxpsycm.fd 2000/01/03 Fontinst v1.801 font definitions for OMX/psycm.
 )
-LaTeX Font Info:    Try loading font information for U+msa on input line 43.
+LaTeX Font Info:    Try loading font information for U+msa on input line 45.
 (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/amsfonts/umsa.fd
 File: umsa.fd 2009/06/22 v3.00 AMS symbols A
 )
-LaTeX Font Info:    Try loading font information for U+msb on input line 43.
+LaTeX Font Info:    Try loading font information for U+msb on input line 45.
 (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/amsfonts/umsb.fd
 File: umsb.fd 2009/06/22 v3.00 AMS symbols B
 )
 LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <14.4> not available
-(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 43.
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 45.
 LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <10.95> not available
-(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 43.
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 45.
 LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <8> not available
-(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 43.
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 45.
 LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <6> not available
-(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 54.
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 56.
 LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <17.28> not available
-(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 63.
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 65.
+LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <12> not available
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 79.
+LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <9> not available
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 79.
+LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <7> not available
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 79.
+[1
 
-<./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png, id=20, 990.0
+{/var/lib/texmf/fonts/map/pdftex/updmap/pdftex.map}]
+<./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png, id=64, 990.0
 99pt x 652.5981pt>
 File: ./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png Graphic 
 file (type png)
 <use ./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png>
 Package pdftex.def Info: ./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_no
-nsynp8.png used on input line 68.
+nsynp8.png used on input line 138.
 (pdftex.def)             Requested size: 390.0pt x 257.05147pt.
 LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/phv/m/n' will be
-(Font)              scaled to size 9.85492pt on input line 71.
+(Font)              scaled to size 9.85492pt on input line 142.
 LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/phv/bx/n' in size <10.95> not available
-(Font)              Font shape `OT1/phv/b/n' tried instead on input line 71.
+(Font)              Font shape `OT1/phv/b/n' tried instead on input line 142.
 LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/phv/b/n' will be
-(Font)              scaled to size 9.85492pt on input line 71.
-
-<./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf, id=22, 578.16pt x 433.62p
+(Font)              scaled to size 9.85492pt on input line 142.
+[2]
+<./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf, id=83, 578.16pt x 433.62p
 t>
 File: ./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf Graphic file (type pd
 f)
 <use ./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf>
 Package pdftex.def Info: ./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf us
-ed on input line 77.
+ed on input line 150.
 (pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 143.32661pt.
-<./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf, id=23, 578.16pt x 433.62pt>
+<./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf, id=84, 578.16pt x 433.62pt>
 File: ./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf Graphic file (type pdf)
 <use ./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf>
 Package pdftex.def Info: ./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf used on
- input line 78.
+ input line 151.
 (pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 143.32661pt.
-
-<./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.pdf, 
-id=24, 650.43pt x 505.89pt>
-File: ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.
-pdf Graphic file (type pdf)
-
-<use ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.p
-df>
-Package pdftex.def Info: ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epito
-pes_example_longer.pdf used on input line 89.
-(pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 148.63414pt.
-
-<./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall.pdf
-, id=25, 609.78046pt x 614.295pt>
-File: ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopal
-l.pdf Graphic file (type pdf)
-
-<use ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall
-.pdf>
-Package pdftex.def Info: ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rdd
-el_envnonenv_stopall.pdf used on input line 90.
-(pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 192.51973pt.
+<./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf, id=93, 578.16pt x 433.62pt>
+File: ./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf Graphic file (type pdf)
+<use ./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf>
+Package pdftex.def Info: ./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf used on in
+put line 164.
+(pdftex.def)             Requested size: 390.0pt x 292.4956pt.
 
 <./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflanking_fr
-omSHAPE.pdf, id=26, 578.16pt x 433.62pt>
+omSHAPE.pdf, id=94, 578.16pt x 433.62pt>
 File: ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflanki
 ng_fromSHAPE.pdf Graphic file (type pdf)
 
 <use ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflankin
 g_fromSHAPE.pdf>
 Package pdftex.def Info: ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_re
-activity_Vandflanking_fromSHAPE.pdf used on input line 100.
+activity_Vandflanking_fromSHAPE.pdf used on input line 176.
 (pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 143.32661pt.
 
 <./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandflanking
-.pdf, id=27, 578.16pt x 433.62pt>
+.pdf, id=95, 578.16pt x 433.62pt>
 File: ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandfla
 nking.pdf Graphic file (type pdf)
 
 <use ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandflan
 king.pdf>
 Package pdftex.def Info: ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_re
-activity_nonVandflanking.pdf used on input line 101.
-(pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 143.32661pt.
-<./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf, id=32, 578.16pt x 433.62pt>
-File: ./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf Graphic file (type pdf)
-<use ./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf>
-Package pdftex.def Info: ./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf used on input
- line 116.
+activity_nonVandflanking.pdf used on input line 177.
 (pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 143.32661pt.
 
-<./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.pdf, id=33, 578.16pt x 4
-33.62pt>
-File: ./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.pdf Graphic file (t
-ype pdf)
-<use ./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.pdf>
-Package pdftex.def Info: ./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances.
-pdf used on input line 117.
-(pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 143.32661pt.
+<./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.pdf, 
+id=112, 650.43pt x 505.89pt>
+File: ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.
+pdf Graphic file (type pdf)
+
+<use ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer.p
+df>
+Package pdftex.def Info: ./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epito
+pes_example_longer.pdf used on input line 205.
+(pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 148.63414pt.
+
+<./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall.pdf
+, id=113, 609.78046pt x 614.295pt>
+File: ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopal
+l.pdf Graphic file (type pdf)
+
+<use ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall
+.pdf>
+Package pdftex.def Info: ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rdd
+el_envnonenv_stopall.pdf used on input line 206.
+(pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 192.51973pt.
 
 <./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_h
-eat.pdf, id=34, 642.4pt x 292.05519pt>
+eat.pdf, id=114, 642.4pt x 292.05519pt>
 File: ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescep
 i_6_heat.pdf Graphic file (type pdf)
 
 <use ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi
 _6_heat.pdf>
 Package pdftex.def Info: ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_
-eff_coi_0_01_nescepi_6_heat.pdf used on input line 128.
+eff_coi_0_01_nescepi_6_heat.pdf used on input line 216.
 (pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 86.88193pt.
 
 <./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_n
-onsyn_heat.pdf, id=35, 642.4pt x 292.05519pt>
+onsyn_heat.pdf, id=115, 642.4pt x 292.05519pt>
 File: ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescep
 i_6_nonsyn_heat.pdf Graphic file (type pdf)
 
 <use ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi
 _6_nonsyn_heat.pdf>
 Package pdftex.def Info: ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_
-eff_coi_0_01_nescepi_6_nonsyn_heat.pdf used on input line 129.
+eff_coi_0_01_nescepi_6_nonsyn_heat.pdf used on input line 217.
 (pdftex.def)             Requested size: 191.10214pt x 86.88193pt.
-(./synmut.bbl
-LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <7> not available
-(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 9.
-[1
-
-{/var/lib/texmf/fonts/map/pdftex/updmap/pdftex.map}] [2 <./figures/Shankarappa_
-allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.png> <./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_Sh
-ankanonShanka.pdf> <./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf
+(./synmut.bbl [3 <./figures/Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8.
+png>] [4 <./figures/Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka.pdf> <./figures/Shank
+arappa_fixmid_syn_V_regions.pdf
 
 pdfTeX warning: pdflatex (file ./figures/Shankarappa_fixmid_syn_V_regions.pdf):
  PDF inclusion: multiple pdfs with page group included in a single page
->] [3 <./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer
+>] [5 <./figures/Shankarappa_fix_loss_dt_times.pdf>] [6 <./figures/mixed_Shanka
+rappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflanking_fromSHAPE.pdf> <./figures
+/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandflanking.pdf
+
+pdfTeX warning: pdflatex (file ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixat
+ion_reactivity_nonVandflanking.pdf): PDF inclusion: multiple pdfs with page gro
+up included in a single page
+>] [7 <./figures/fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer
 .pdf> <./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopa
 ll.pdf
 
 pdfTeX warning: pdflatex (file ./figures/fixation_probability_N_1e4_3ingredient
 s_3rddel_envnonenv_stopall.pdf): PDF inclusion: multiple pdfs with page group i
 ncluded in a single page
-> <./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_Vandflanking_
-fromSHAPE.pdf
-
-pdfTeX warning: pdflatex (file ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixat
-ion_reactivity_Vandflanking_fromSHAPE.pdf): PDF inclusion: multiple pdfs with p
-age group included in a single page
-> <./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixation_reactivity_nonVandflanki
-ng.pdf
-
-pdfTeX warning: pdflatex (file ./figures/mixed_Shankarappa_Bunnik2008_Liu_fixat
-ion_reactivity_nonVandflanking.pdf): PDF inclusion: multiple pdfs with page gro
-up included in a single page
->] [4 <./figures/Henn_density_polymorphisms.pdf> <./figures/Henn_density_polymo
-rphisms_syn_over_chances.pdf
-
-pdfTeX warning: pdflatex (file ./figures/Henn_density_polymorphisms_syn_over_ch
-ances.pdf): PDF inclusion: multiple pdfs with page group included in a single p
-age
 > <./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6
 _heat.pdf
 
@@ -595,35 +578,40 @@ _nonsyn_heat.pdf
 pdfTeX warning: pdflatex (file ./figures/fixation_loss_shortgenome_area_ada_fra
 c_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_nonsyn_heat.pdf): PDF inclusion: multiple pdfs wit
 h page group included in a single page
->])
-Package atveryend Info: Empty hook `BeforeClearDocument' on input line 152.
-[5]
-Package atveryend Info: Empty hook `AfterLastShipout' on input line 152.
+>] (/usr/share/texmf-dist/tex/latex/ucs/data/uni-32.def
+File: uni-32.def 2012/04/20 UCS: Unicode data U+2000..U+20FF
+)
+LaTeX Font Info:    Font shape `OT1/ptm/bx/n' in size <5> not available
+(Font)              Font shape `OT1/ptm/b/n' tried instead on input line 75.
+)
+Package atveryend Info: Empty hook `BeforeClearDocument' on input line 240.
+[8]
+Package atveryend Info: Empty hook `AfterLastShipout' on input line 240.
 (./synmut.aux)
-Package atveryend Info: Executing hook `AtVeryEndDocument' on input line 152.
-Package atveryend Info: Executing hook `AtEndAfterFileList' on input line 152.
+Package atveryend Info: Executing hook `AtVeryEndDocument' on input line 240.
+Package atveryend Info: Executing hook `AtEndAfterFileList' on input line 240.
 Package rerunfilecheck Info: File `synmut.out' has not changed.
 (rerunfilecheck)             Checksum: 01739B3027FA53CD7E63BDA39599BB37;176.
-Package atveryend Info: Empty hook `AtVeryVeryEnd' on input line 152.
+Package atveryend Info: Empty hook `AtVeryVeryEnd' on input line 240.
  ) 
 Here is how much of TeX's memory you used:
- 8260 strings out of 493488
- 124681 string characters out of 3146891
- 223207 words of memory out of 3000000
- 11392 multiletter control sequences out of 15000+200000
36229 words of font info for 74 fonts, out of 3000000 for 9000
+ 8584 strings out of 493488
+ 128513 string characters out of 3146891
+ 227207 words of memory out of 3000000
+ 11688 multiletter control sequences out of 15000+200000
54855 words of font info for 116 fonts, out of 3000000 for 9000
  957 hyphenation exceptions out of 8191
- 44i,7n,42p,826b,459s stack positions out of 5000i,500n,10000p,200000b,50000s
+ 44i,7n,46p,924b,466s stack positions out of 5000i,500n,10000p,200000b,50000s
 {/usr/share/texmf-dist/fonts/enc/dvips/base/8r.enc}</usr/share/texmf-dist/fon
 ts/type1/public/amsfonts/cm/cmmi10.pfb></usr/share/texmf-dist/fonts/type1/publi
 c/amsfonts/cm/cmsy10.pfb></usr/share/texmf-dist/fonts/type1/urw/helvetic/uhvb8a
 .pfb></usr/share/texmf-dist/fonts/type1/urw/times/utmb8a.pfb></usr/share/texmf-
 dist/fonts/type1/urw/times/utmr8a.pfb></usr/share/texmf-dist/fonts/type1/urw/ti
 mes/utmri8a.pfb>
-Output written on synmut.pdf (5 pages, 1118318 bytes).
+Output written on synmut.pdf (8 pages, 1099291 bytes).
 PDF statistics:
- 2318 PDF objects out of 2487 (max. 8388607)
- 1541 compressed objects within 16 object streams
29 named destinations out of 1000 (max. 500000)
- 88 words of extra memory for PDF output out of 10000 (max. 10000000)
+ 2325 PDF objects out of 2487 (max. 8388607)
+ 1565 compressed objects within 16 object streams
42 named destinations out of 1000 (max. 500000)
+ 83 words of extra memory for PDF output out of 10000 (max. 10000000)
 
index 717ae49..b2ee3e0 100644 (file)
Binary files a/synmut.pdf and b/synmut.pdf differ
index 2fbc5af..04a18bc 100644 (file)
@@ -23,7 +23,7 @@
 %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
 %\DeclareMathOperator\de{d\!}
 \newcommand{\comment}[1]{\textit{\textcolor{red}{#1}}}
-\newcommand{\mut}{u}
+\newcommand{\mut}{\mu}
 \newcommand{\mfit}{\langle F\rangle}
 \newcommand{\mexpfit}{\langle e^{F}\rangle}
 \newcommand{\ox}{r}
@@ -32,6 +32,8 @@
 \newcommand{\locus}{s}
 \newcommand{\locuspm}{t}
 \newcommand{\OO}{\mathcal{O}}
+\newcommand{\env}{\textit{env}}
+\newcommand{\rev}{\textit{rev}}
 %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
 \title{\Title}
 \author{\Author}
@@ -61,17 +63,88 @@ selective sweeps are less dense and the genetic architecture less constrained.
 \end{abstract}
 
 \section{Introduction}
-\section{Results}
 
+HIV evolves rapidly within a single host during the course of the infection. The
+driving forces shaping this process are the high mutation rate and the strong
+selection imposed by the host immune system via a wealth of mechanisms, notably
+killer T cells (CTLs) and neutralizing
+antibodies~\citep{pantaleo_immunopathogenesis_1996}.
+
+In a nutshell, when the host develops a CTL or antibody respose against a
+particular viral epitope, rare HIV variants carrying mutated versions of the
+epitope, called {\it escape mutants}, acquire a fitness advantage and spread
+rapidly in the viral population, within a few months (see
+\figurename~\ref{fig:aft}, solid lines). During chronic infection, the
+(Malthusian) effect size of this beneficial mutations is of the order of
+$0.01$~\citep{neher_recombination_2010}. The viral \env{} gene shows the fastest
+rates of adaptation, because is both rich of CTL epitopes and targeted by
+antibodies; its sequence diverges at rates of the order of $1\%$ per
+year~\citep{shankarappa_consistent_1999}.
+
+Many nucleotide polymorphisms are escape mutations, and in particular are
+nonsynonymous, i.e. they appear in protein coding regions and change the amino
+acid sequence. Nonetheless, nucleotide changes unrelated to immune escape are
+seen, in \env{} and elsewhere, and some of them become abundant alike, often
+rapidly. In particular, it is not uncommon for synonymous mutations to reach
+frequencies of order one within months from their first appearance (see
+\figurename~\ref{fig:aft}, dashed lines). The biological function of these
+mutations in the economy of HIV is not well understood. By definition, the
+immunological phenotype, which is decided at the protein level, is unaffected,
+but other biological and ecological aspects of the viral lifestyle might be
+involved. In practice, a couple of RNA-level phenotypes are
+known. For example, within \env{} a certain RNA sequence, called \rev{}
+response element (RRE), is used by HIV to enhance nuclear export of some of its
+transcripts~\citep{fernandes_hiv-1_2012}. Another case is the interaction
+between viral reverse transcriptase, viral ssRNA, and the host
+tRNA$^\text{Lys3}$: the latter is required for priming viral replication and
+bound by a specifical pseudoknotted RNA structure in the viral 5' untranslated
+region~\citep{barat_interaction_1991, paillart_vitro_2002}.
+
+Crucially for evolutionary studies, the minor phenotypes caused by synonymous
+mutations might have an effect on viral fitness. For instance, recent studies
+have shown that genetically engineered HIV strains with skewed codon usage bias
+(CUB) patterns towards more or less abundant tRNAs replicate better or worse,
+respectively~\citep{ngumbela_quantitative_2008, li_codon-usage-based_2012}.
+In this study, we try to characterize the fitness effects of synonymous
+polymorphisms that, at some point during the infection, become abundant in the
+viral population.
+
+One simple way to assess the neutrality of synonymous mutations is to look at
+their level of conservation. Deleterious mutations at functional sites are
+expected to be absent or rare across the viral population; vice versa, mutant
+alleles that reach high frequencies are expected to be neutral. Confirmatorily,
+population genetics shows that the equilibrium frequency of a deleterious allele
+with fitness $-s$ is $\mut / |s|$, where $\mut$ is the mutation rate per site
+per generation; neutral alleles have no equilibrium frequency and can slowly fix
+via genetic drift~\citep{ewens_mathematical_2004}. This approach, albeit
+intuitive, works only under the assumption of independent sites. If the focal
+synonymous mutant is linked to another, nonneutral allele, its frequency is the
+result of the combined fitness effects of both sites. Since recombination in HIV
+is known to be rather rare~\citep{neher_recombination_2010,
+batorsky_estimate_2011}, the genetic context of the synonymous change at hand
+must be taken into account.
+
+
+\section{Results}
+We start from time series of viral nucleotide sequences from single patients,
+which span several years of chronic
+infection~\citep{shankarappa_consistent_1999, bunnik_autologous_2008,
+liu_selection_2006}. Plotting the allele frequencies against time for all
+polymorphic sites, it is evident that, although nonsynonymous changes are
+widespread, synonymous ones are also present in various occasions at high
+frequency (see \figurename~\ref{fig:aft}).
 \begin{figure}
 \begin{center}
 \includegraphics[width=\linewidth]{Shankarappa_allele_freqs_trajectories_syn_nonsynp8}
 \caption{Allele frequency trajectories of typical patient, C3-V5, nonsynonymous
 (solid) and synonymous mutations (dashed lines). Most synonymous mutations are
-not fixed.}
+not fixed. Colors are set according to the position of the site along the C3-V5
+region (red to blue). Data from Ref.~\cite{shankarappa_consistent_1999}.}
+\label{fig:aft}
 \end{center}
 \end{figure}
 
+
 \begin{figure}
 \begin{center}
 \subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{Bunnik2008_fixmid_syn_ShankanonShanka}}
@@ -80,18 +153,21 @@ not fixed.}
 suppressed in C3-V5 versus other parts of the {\it env} gene (left panel).
 Especially hard is fixation of new alleles in conserved regions flanking the V
 loops (right panel). The black dashed line is the prediction from neutral
-theory, for comparison purposes.}
+theory, for comparison purposes. Data from
+Refs.~\cite{shankarappa_consistent_1999, bunnik_autologous_2008}.}
 \end{center}
 \end{figure}
 
+
 \begin{figure}
 \begin{center}
-\subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer}}
-\subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall}}
-\caption{Simulations show that the suppression of fixation probability can be
-generated by linkage to sweeping nonsynonymous alleles nearby. Two possible
-scenarios are competition between escape mutants (left panel) and time-dependent
-selection due to immune sytem recognition (right panel).}
+\includegraphics[width=\linewidth]{Shankarappa_fix_loss_dt_times}
+\caption{Fixation or extinction times for synonymous alleles starting from
+intermediate frequencies. The colored bands are the final fixation probabilities
+expected from neutral theory; the observed alleles are fixed less frequently
+than expected. The timescale of fixation/extinction is approximately 500 days,
+corresponding to a selective effect of $\sim -0.001$.}
+\label{fig:fixtimes}
 \end{center}
 \end{figure}
 
@@ -107,22 +183,34 @@ derived alleles in those regions reaching frequencies of order one, there is a n
 correlation between fixation and involvement in a base pairing in a RNA stem
 (left panel). The rest of the genome does not show any correlation (right
 panel). There might be too few silent polymorphisms in the first place, or the
-signal might be masked by a lot of non-functional RNA structures.}
+signal might be masked by a lot of non-functional RNA structures. Data from
+Refs.~\cite{shankarappa_consistent_1999, bunnik_autologous_2008,
+liu_selection_2006}.}
 \end{center}
 \end{figure}
 
+%\begin{figure}
+%\begin{center}
+%\subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{Henn_density_polymorphisms}}
+%\subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances}}
+%\caption{The total density of polymorphisms (mostly nonsynonymous ones) is
+%highest in the V regions (left panel). The density of synonymous mutations only,
+%however, is not enriched there (right panel). This could be due to a more
+%deleterious effect of synonymous mutations.}
+%\end{center}
+%\end{figure}
+
 \begin{figure}
 \begin{center}
-\subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{Henn_density_polymorphisms}}
-\subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{Henn_density_polymorphisms_syn_over_chances}}
-\caption{The total density of polymorphisms (mostly nonsynonymous ones) is
-highest in the V regions (left panel). The density of synonymous mutations only,
-however, is not enriched there (right panel). This could be due to a more
-deleterious effect of synonymous mutations.}
+\subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{fixation_probability_shortgenome_N_1e4_epitopes_example_longer}}
+\subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{fixation_probability_N_1e4_3ingredients_3rddel_envnonenv_stopall}}
+\caption{Simulations show that the suppression of fixation probability can be
+generated by linkage to sweeping nonsynonymous alleles nearby. Two possible
+scenarios are competition between escape mutants (left panel) and time-dependent
+selection due to immune sytem recognition (right panel).}
 \end{center}
 \end{figure}
 
-
 \begin{figure}
 \begin{center}
 \subfloat{\includegraphics[width=0.49\linewidth]{fixation_loss_shortgenome_area_ada_frac_del_eff_coi_0_01_nescepi_6_heat.pdf}}